國立台灣大學生農學院附設動物醫院 腎臟專科及一般內科兼住院室主任 蔡函儒醫師

在慢性腎病(chronic kidney disease, CKD) 中,貧血是最常見的併發症,其發生率在人可達90%;在犬、貓則分別約為70.6%及65%。在貧血的情況下,紅血球的攜氧能力下降,無法滿足組織的需求,因此會造成疲勞、食慾下降、蒼白、怕冷等症狀。在人,貧血除了造成透析患者的住院率增加、死亡率上升外,慢性貧血更會造成繼發性的左心室肥大,最後會導致鬱血性心衰竭。

在諸多引發腎性貧血的原因中,因腎臟功能逐漸喪失,導致紅血球生成素 (erythropoietin, EPO)分泌不足,使骨髓的造血功能下降,是造成貧血的主要原因。早期的腎性貧血的治療包括鐵劑的補充、重覆輸血及注射等,但一般而言,成效不彰,且輸血及androgen都有副作用。也因此,促進了基因重組紅血球生成素 (recombinant humanerythropoietin, rHuEPO) 的發展。自從1989年,rHuEPO應用於腎性貧血之治療後,透析族群之貧血現象明顯獲得改善。而臨床調查顯示,以rHuEPO將CKD患者的血容比提升至36% ,能提升患者的生活品質、降低輸血率、增加肌活力、及降低住院率及死亡率。

一. 腎性貧血的原因

1. 血液流失 
CKD的失血,主要是因血小板功能異常所引起。最常出血的位置為消化道的潰瘍病灶。

2. 紅血球壽命減短 
在尿毒環境中,紅血球的抗氧化能力降低,容易有溶血現象,因此,尿毒患者的紅血球存活期只有正常的三分之二。

3. 抑制造血作用 
尿毒素包括spermine,put rescine,PTH,ribonuclease等,都被證實會抑制造血作用。

4. 鐵質缺乏 
鐵質為重要之造血原料之一。在CKD中,肝細胞及巨噬細胞內儲存的鐵質會無法釋出,且運鐵蛋白(transferrin) 的量約僅正常的1/2至1/3,顯示鐵質的代謝與運輸皆明顯受到影響,因而造成貧血情形。臨床上,缺鐵性貧血的診斷方法包括低運鐵蛋白飽和度 (transferring saturation, TS) 及低血清鐵蛋白。

5. EPO缺乏 
EPO是分子量約30.4 kd的醣蛋白,90% 由腎臟皮質的peritubular interstitial cells所分泌,另10% 由肝臟製造。缺氧 (hypoxia) 狀態會刺激其分泌。其功能是刺激骨髓內紅血球前驅細胞分裂及增殖以提升紅血球的數目。隨著CKD病程發展,腎組織逐漸纖維化以致分泌EPO的能力嚴重受損,骨髓造血作用因而減退,是造成CKD中不再生性貧血最主要的原因。

二. 基因重組紅血球生成素(rHuEPO)

EPO的基因序列是在1983年被確認,在轉殖至中國倉鼠的卵巢細胞後大量生產。1985年,rHuEPO首次人體實驗,證實有革命性的療效,並自1988年開始應用於臨床治療貧血。目前在市面上,有多種EPO製劑可供選擇,短效型包括Epoetin-α(Epogen,Procrit及Eprex) 與Epoetin-β (Neo-Recormon),二者之分別在於碳水化合物及附加的穩定劑不同。但在臨床效用上,並無研究顯示兩者有差異。Darbepoetin (Aransep) 則為新發展出的長效型EPO製劑。結構部分,不論是體內的、基因重組短效型或長效型的EPO,均內含165個胺基酸,但相較於短效型的三個氮鏈結的寡糖鏈 (N-linkedcarbohydrate chains),darbepoetin之N-linked CHOchains增至五個,因此分子量較大,且半衰期也較長,可減少注射次數。目前在國內之使用之產品為
Eprex,Recomon及Aransep。

1. rHuEPO之適應症 
在人醫,rHuEPO之應用包括腎性貧血、癌症、骨髓移植、骨髓化生不良、早生兒、類風濕關節炎及愛滋病患等。在犬貓,rHuEPO主要被用來治療腎性貧血,其他適應症包括骨髓化生不良、骨髓纖維化、FeLV或FIV患貓、自體輸血及純粹性紅血球再生不良(pure red cell aplasia, PRCA)等。

2. rHuEPO治療犬貓腎性貧血 
犬、貓EPO之胺基酸與人的相較,相似度僅分別為81.3%及83.3 %。雖然如此,以rHuEPO治療犬
貓之腎性貧血,仍有良好的臨床效果,包括紅血球數目上升、食慾、體重及活動力增加等。目前的使用仍以短效型EPO為主,犬貓建議以100 IU/kg開始,每週皮下注射三次,直到PCV達正常值的低值(犬30-35%,貓25-30%),一般而言,約需2-8週。之後,可將頻率調整至每週二次,隨著PCV穩定達正常範圍之中間值後,可以維持劑量(50-100IU/kg)每週投予一至二次,或者停止投予。在嚴重貧血(如PCV < 14%),可在第一週每天注射150IU/kg;而對於高血壓或中度貧血病畜,則建議以50 IU/kg一週注射三次開始。Darbepoetin部分,治療方式為0.45 ~ 1 μg/Kg或6.25 μg /次,每週注射一次,直到PCV達正常範圍之低值後,再以每二至四週注射一次來維持。若原先是投予短效型EPO,則劑量可參考對照表來轉換(表一)。

3. 鐵劑之補充 
鐵質為重要之造血原料,在注射EPO後,鐵質之需求會上升,為有效促進造血作用,EPO治療期間應配合鐵劑的補充。Ferrous Sulfate為最常用的口服無機鐵劑,建議劑量為:貓50 ~ 100 mg/day(elemental iron, 10-20 mg);狗100 ~ 300 mg/day(elemental iron, 20-60 mg);其副作用包括胃腸不適及腹瀉等,因此建議可將每日用量分成小劑量多次服用。或可選擇其他口服鐵劑,如FerrumHausmann®,為三價鐵型聚麥芽糖複合物之口服鐵劑,其優點為穩定性高,不會與食物藥物發生交互作用。對於餵藥有困難,或對口服鐵劑無法耐受的病例,可選擇以Iron Dextran每個月肌肉注射一次,建議劑量為:狗10 ~ 20 mg/kg,貓50 mg。在補充鐵劑時,要注意勿過量投予,以免造成鐵中毒。在長期補充鐵劑的病例,建議應監測總血清鐵、運鐵蛋白飽和度及血清鐵蛋白等數值來調整鐵劑之投予量。

三. rHuEPO之併發症

1. 高血壓 
據統計,使用rHuEPO之犬、貓發生血壓升高之比率約為40 – 50 %。造成高血壓之主要機轉可能為
rHuEPO促使血紅素增加,導致血液黏度上升,最後因血管收縮導致末稍阻力增加而引發高血壓。一般而言,當發生高血壓時,建議加入降血壓藥治療,而非停止rHuEPO治療。

2. 痙攣發作 
接受rHuEPO治療的患者及犬貓都有可能出現痙攣情形。發生率不一定,自2 – 20 % 不等。發生之機制未明,一般推測可能與紅血球增加,或其他非rHuEPO因素如高血壓及尿毒素堆積有關。

3. 抗EPO抗體 
在犬貓,因rHuEPO與體內EPO仍具差異性,因而會有引發抗EPO抗體產生之風險。在接受rHuEPO
之CKD犬貓病例中,其發生率為20 – 70 % 不等。
因產生之抗體會同時作用於原體內少量分泌之EPO,導致貧血加劇,甚至出現紅血球再生不良(PRCA)情形。目前並無商業化的套組可以偵測抗EPO抗體,故臨床上當持續接受rHuEPO治療的病例突然出現急劇的血容比下降,且網狀球數(reticulocyte count) 小於1.0 %,便應高度懷疑有抗體出現。進一步進行骨髓穿刺,會發現骨髓細胞系/ 紅血球細胞系(myeloid-to-erythroid ratio, M/E) 之比值升高。治療部分,一旦確診為rHuEPO治療所致之PRCA,首先需立即停止rHuEPO之注射,並以重覆輸血來改善嚴重貧血現象,直到抗體力價減低;或輔以免疫抑制療法,如投予corticosteroid及cyclophosphamide等。

結論 

腎性貧血會造成身體功能減退,且伴隨著龐大社會醫療成本之支出及死亡率上升。相較於早期輸血等治療,rHuEPO之發明使腎性貧血的治療進入新的紀元,但仍伴隨著無可避免的副作用。在未來,如何降低投予頻率,減低抗體等副作用的產生,將是新產品研發的趨勢與目標。犬貓部分,在犬貓專用之EPO研究完備且能提供臨床使用前,rHuEPO仍是治療腎性貧血之唯一選擇。

文章來源:宇麥國際有限公司